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  • 0.1) RNA Interference and dsRNA
  • 0.2) dsRNA+
  • 0.3) 最新研究举例:dsRNA and PKR sensor

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0.1) RNA Interference and dsRNA

RNA干扰(RNA interference,简称RNAi)是一种天然存在于生物体内的基因沉默机制,同时也是一项重要的实验技术和疾病治疗技术。RNA干扰是指在生物进化过程中高度保守的、由双链RNA(double stranded RNA, dsRNA)引发的基因沉默现象。它通过特异性降解同源mRNA,从而阻断特定基因的表达。

RNA干扰的核心机制包括了双链RNA(dsRNA)的生成,RNA干扰的启动通常需要双链RNA(dsRNA),这些双链RNA可以是外源引入的,也可以是内源产生的,形成和调控机制主要包括miRNA/siRNA/piRNA三类。

0.2) dsRNA+

随着科研的进展,人们发现双链RNA(dsRNA)远不止上述3种,还包括如下表中所示的很多不同长度的dsRNA及其感应通路(sensors)。

这些不同的dsRNAs在免疫系统中具有重要作用,尤其是在抗病毒和抗肿瘤免疫反应中,以下是关于dsRNA在免疫中的作用及相关机制的详细说明:

1. dsRNA的识别机制

dsRNA是一种由两条互补RNA链组成的分子,常见于病毒感染过程中。免疫系统通过特定的模式识别受体(PRR)来识别dsRNA,从而启动免疫反应。主要的识别受体包括:

  • PKR(蛋白激酶R):一种激酶,可被dsRNA激活,抑制蛋白质合成,从而阻止病毒复制。

  • MDA5(黑色素瘤分化相关基因5)和RIG-I(视黄酸诱导基因I):这两种受体属于RIG-I样受体(RLR)家族,负责识别细胞质中的dsRNA,并激活下游信号通路。

  • TLR3(Toll样受体3):主要存在于细胞内体中,能够识别dsRNA并触发免疫反应。


2. dsRNA激活的免疫反应

当dsRNA被上述受体识别后,会通过以下机制激活免疫反应:

  • 干扰素(IFN)的产生:dsRNA的识别会激活IRF3(干扰素调节因子3)和NF-κB等转录因子,促进IFN-α/β的表达。这些干扰素通过JAK-STAT信号通路进一步激活抗病毒基因的表达,从而抑制病毒复制。

  • 炎症反应的启动:dsRNA的识别还会引发促炎性细胞因子的释放,如IL-6和TNF-α,增强炎症反应以清除病原体。


3. dsRNA在抗病毒免疫中的作用

dsRNA是许多病毒(如流感病毒、冠状病毒等)的标志性分子。免疫系统能够通过识别dsRNA快速启动抗病毒反应:

  • 先天免疫的激活:dsRNA通过激活PKR、MDA5等受体,触发干扰素反应,限制病毒在宿主细胞中的复制。

  • 适应性免疫的调节:干扰素不仅能直接抑制病毒,还能通过增强抗原呈递和T细胞活化,促进适应性免疫反应。


4. dsRNA在抗肿瘤免疫中的作用

dsRNA在抗肿瘤免疫中也具有重要作用,尤其是在肿瘤免疫治疗中:

  • 抗肿瘤免疫的激活:dsRNA通过“病毒拟态”机制,被细胞质中的PRR识别后,诱导干扰素反应,增强抗肿瘤免疫。

  • 免疫检查点抑制剂(ICI)的协同作用:dsRNA的免疫刺激作用能够提升ICI(如PD-1抑制剂)的治疗效果,帮助免疫系统更有效地识别和攻击肿瘤细胞。


5. dsRNA在疾病中的潜在影响

dsRNA的免疫作用并非总是有益。在某些病理条件下,内源性dsRNA的过度生成可能引发以下问题:

  • 自身免疫性疾病:如系统性红斑狼疮(SLE)中,内源性dsRNA的异常积累可能激活免疫系统,导致自身组织损伤。

  • 细胞应激反应:在病毒感染或肿瘤微环境中,dsRNA的过度生成可能触发细胞应激机制,影响细胞稳态。


总结

各类dsRNAs在免疫系统中扮演着关键角色,其通过激活模式识别受体(如PKR、MDA5、TLR3等),触发干扰素和炎症反应,从而在抗病毒和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。然而,dsRNA的过度生成也可能导致自身免疫性疾病等问题。因此,深入研究dsRNA的免疫调节机制,有助于开发更有效的免疫治疗策略。

0.3) 最新研究举例:dsRNA and PKR sensor

Small RNA Processing
dsRNA length sensitivity of dsRNA sensors(dsRNA, double-stranded RNA; ND, not determined; NLRP1, NOD-, LRR- and pyrin domain-containing 1; OAS, oligoadenylate synthase; PKR, protein kinase R; RIPLET, E3 ubiquitin-protein ligase RNF135; RLR, RIG-I-like receptor; TLR3, Toll-like receptor 3; TRIM65, tripartite motif-containing protein 65.) - 2022 Nature Reviews Cellular origins of dsRNA, their recognition and consequences